Laboratoires

Le laboratoire Coeurs et âmes: unité de recherche en médecine comportementale et complémentaire de l’Institut de cardiologie de Montréal, dirigé par Dre Bianca D’Antono, PhD. Il s’intéresse de façon plus générale à l’interaction corps-esprit; à l’évaluation des déterminants et conséquences psychologiques et psychophysiologiques de la maladie cardiovasculaire ou autres troubles connexes, ainsi qu’à l’application de ces connaissances à la prévention et/ou traitement de la maladie.

Projets de recherche

BEL-AGE: Fardeau psychologique et vieillissement précoce (recrutement en cours).

CePPORT: Intervenion de cybersanté pour personnes souffrant d’insuffisance cardiaque (à venir).

GAHR I et II: Associations de facteurs psychologiques et psychophysiologiques en lien avec facteurs de risque cardiovasculaire intermédiaires chez des hommes et des femmes en santé (recrutement et suivi terminés).

RETRO: Évaluation de la retroaction biologique et relaxation chez des personnes souffrant d’insuffisance cardiaque (recrutement en arrêt pour le moment)
Intervention multimodale pour personnes atteint de syncope vasovagale ou inexpliquée (recrutement et suivi terminés)

Pour les patients et leur famille, les infirmières et infirmiers sont souvent les personnes de référence qu’ils rencontrent le plus fréquemment et qui jouent un rôle clé à diverses étapes de la vie avec un problème de santé cardiovasculaire.

Fondé en 2001, le laboratoire de recherche en sciences infirmières de l’Institut de cardiologie de Montréal regroupe des chercheurs et des chercheuses spécialistes des soins en cardiologie et des soins critiques.

Nos travaux visent à développer et évaluer les modalités de soins les plus efficaces et novatrices pour améliorer la trajectoire de soins et la qualité de vie des patients et de leur famille. Nos résultats de recherche servent à transformer les soins offerts par les infirmières et infirmiers aux patients et à leur famille. Les questions de recherche étudiées incluent notamment :

La prévention, la détection et la gestion des complications pouvant découler d’une atteinte cardiaque ou d’une procédure en cardiologie, autant en contexte de soins aigus que critiques;
L’accompagnement des patients et des familles à la suite d’un événement cardiaque, de l’utilisation de technologie médicale (ex. : implantation d’un stimulateur cardiaque) ou d’une intervention majeure (ex. : transplantation, chirurgie avec procédure multiple);
La formation d’une relève infirmière reconnue pour son expertise dans le domaine des soins en cardiologie et des soins critiques.
Tous nos travaux sont menés en étroite collaboration avec la direction des soins infirmiers et la direction de l’enseignement de l’Institut de cardiologie de Montréal. Nos projets ont des retombées importantes pour les patients et les familles de l’Institut de cardiologie de Montréal et dans des contextes de soins similaires partout dans le monde.

Sylvie Cossette, inf. Ph. D. – Chercheuse associée au Centre de recherche de l’Institut de cardiologie de Montréal

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• sylvie.cossette.inf@umontreal.ca

Patrick Lavoie, inf. Ph. D. – Chercheur régulier spécialisé en pédagogie des sciences de la santé et en soins critiques

• Publications
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• patrick.lavoie.1@umontreal.ca

Tanya Mailhot, inf. Ph. D. – Chercheuse régulière spécialisée en complications cognitives chez les personnes âgées en soins aigus et critiques

• Publications
• Page personnelle
• t.mailhot@umontreal.ca

Le laboratoire Allen utilise des approches moléculaires, biochimiques, cellulaires et physiologiques en vue d’étudier les processus de signalisation qui jouent un rôle dans l’apparition et/ou le maintien de la cardiomyopathie. Les intérêts de recherche du laboratoire sont axés sur deux principaux secteurs : 1) le rôle de la voie p38 MAP kinase dans le remodelage cardiaque et 2) la fonction physiologique et la pharmacologie moléculaire des RCPG dans les membranes nucléaires des cellules cardiaques.

L’activation de p38 entraîne l’hypertrophie, la fibrose et l’insuffisance cardiaque. Ces résultats suggèrent que l’inhibition de la voie p38 MAPK pourrait être utile dans le traitement des maladies du cœur. Malheureusement, les essais cliniques ayant recours aux inhibiteurs de p38 ont révélé des effets secondaires et une perte fonction de l’usage de l’efficacité inhibitrice. Par conséquent, il est important d’identifier et de caractériser les cibles en aval de p38 dans le cœur et de déterminer si leur inhibition compétitive a le potentiel de prévenir ou de renverser le remodelage cardiaque nuisible tout en évitant les effets secondaires associés à l’inhibition directe de p38. MK2, MK3 et MK5 sont des protéines kinases activées par p38 et exprimées dans le cœur.

Nous avons démontré l’existence de récepteurs d’endothéline et de récepteurs ß-adrénergiques sur la membrane nucléaire des myocytes cardiaques et avons plus récemment montré que l’isoprotérénol et l’angiotensine II stimulent la transcription dans des noyaux cardiaques isolés, alors que l’endothéline-1 a un effet inhibiteur. Par ailleurs, une analyse des microréseaux de l’expression de mRNA a démontré que l’endothéline-1, l’isoprotérénol et l’angiotensine II ont des effets distincts sur l’expression génétique dans les noyaux isolés. Nous avons mis au point des agonistes et antagonistes « cagés » qui nous permettent d’étudier le rôle des RCPG nucléaires dans les cellules intactes. Ces études devraient permettre d’identifier les voies de signalisation qui jouent un rôle dans la régulation de la transcription par le mélange de noyaux récepteurs de l’endothéline. En outre, nous déterminerons si les récepteurs nucléaires de l’endothéline jouent un rôle dans l’insuffisance cardiaque.

L’objectif ultime de ces études est de mettre au point de nouveaux agents thérapeutiques pour traiter les maladies cardiovasculaires.

• Bruce G. Allen, Ph.D. (Professeur titulaire, Dép. de médecine, Université de Montréal)

Projets de recherche

Signalisation d’un récepteur couplé à une protéine G dans la membrane nucléaire: Nous avons démontré que des récepteurs d’endothéline (ETB), ß-adrénergiques (β1AR, β3AR) et de l’angiotensine II (AT1R, AT2R) sont présents dans les membranes de noyaux isolés du myocarde ventriculaire et des myocytes ventriculaires de rats. Ces récepteurs étaient fonctionnels en ce qui concerne la liaison aux ligands et étaient couplés à des mécanismes de signalisation induits par un récepteur, dont l’adénylcyclase, les protéines kinases et les récepteurs de l’IP3/canaux Ca2+. Données encore plus importantes, il a été démontré que les agonistes βAR et l’angiotensine II augmentent la synthèse d’ARN de novo dans les noyaux isolés alors que l’ET-1 a un effet inhibiteur. La capacité de l’isoprotérénol ou de l’AngII d’augmenter la transcription a été bloquée par l’anatoxine coquelucheuse, impliquant Gαi. Les agonistes RAT1 sélectifs, mais pas les RAT2 sélectifs, ont fait augmenter le Ca2+ dans les noyaux isolés : l’inhibition d’IP3R a empêché cet influx du Ca2+ et atténué l’augmentation de la synthèse d’ARN induite par l’activation du RAT1. Ainsi, l’activation des RCPG des membranes nucléaires entraîne des changements du Ca2+ nucléaire qui, en retour, régule l’expression génétique.

Signalisation p38 MAP kinase dans le coeur: Il existe 4 isoformes de p38 : α, β, δ, γ. On croyait que p38α était l’isoforme le plus abondamment exprimé dans le cœur. Toutefois, nous avons démontré que l’abondance de la protéine p38γ est similaire à celle de p38α. De plus, la surcharge de pression a produit une translocation de p38γ dans le noyau, tandis qu’aucun changement n’a été observé dans la distribution de p38α. Les kinases situées en aval de p38α et de p38β comprennent MK2, MK3 et MK5. MK2 et MK5 semblent atténuer différents effets néfastes de l’activation chronique de p38 (ci-après).

MK2: La fonction physiologique de MK2 comprend la régulation de l’expression des cytokines inflammatoires. Nous avons montré qu’une déficience en MK2 entraîne le maintien de la fonction diastolique dans des cœurs de souris pendant une surcharge chronique de pression.

MK5: MK5/PRAK est une protéine sérine/thréonine kinase dont la fonction physiologique est présentement inconnue. La régulation de MK5 est controversée, puisqu’il a été montré qu’elle est activée par p38α/β, ERK3 et ERK4. Nous avons récemment montré que ERK3, mais pas ERK4 ou p38α, interagit avec MK5 dans le cœur. De plus, MK5 participe à l’atténuation de la capacité de la surcharge chronique de pression d’induire une augmentation de la fibrose interstitielle myocardique.

ERK3: ERK3 est un MAP kinase atypique dont la régulation en amont et la fonction physiologique demeurent présentement peu connues. Nous avons récemment montré que ERK3 interagit avec MK5 dans des cœurs de souris et qu’il participe à l’atténuation de la capacité de la surcharge chronique de pression d’induire une augmentation de la fibrose interstitielle myocardique. En outre, l’haploinsuffisance de ERK3 produit une rigidité accrue du myocarde ventriculaire gauche.

Pour nous joindre

Bruce Allen

514 376-3330, poste 3591
bruce.g.allen@umontreal.ca

Notre laboratoire a pour principal objectif de comprendre les voies physiopathologiques menant à l’obésité, à l’athérosclérose ainsi qu’aux maladies cardiovasculaires. Nous avons récemment identifié de nouveaux gènes et des protéines qui pourraient jouer un rôle majeur dans la régulation du tissu adipeux et du métabolisme des lipides.

Nos projets ont pour but de caractériser les mécanismes moléculaires par lesquels ces gènes et ces protéines régulent la clairance des lipides et du cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité, le «mauvais cholestérol» et comment utiliser ces connaissances pour faire régrésser l’athérosclérose. Pour ces études nous utilisons des lignées cellulaires en culture, des modèles de souris transgéniques et collaborons avec des experts en recherche clinique pour l’amélioration des soins aux patients. Nos approches expérimentales impliquent l’utilisation de plusieurs techniques avancées de clonage moléculaire (ex. CRISPR-Cas9, adénovirus associé avec tropisme tissulaire spécifique), de biologie cellulaire (ex. fractionnement cellulaire, microscopie confocale sur cellules vivantes, microscopie électronique) et de biochimie (ex., analyses d’interactions protéines-protéines, spectrométrie de masse).

Dr Gaétan Mayer, PhD, Directeur : gaetan.mayer@icm-mhi.org

Projets de recherche

PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) est le neuvième membre des protéases à sérine dites convertases de proprotéines, une famille d’enzyme reconnue pour moduler l’activité de centaines de substrats. PCSK9 est un régulateur majeur des niveaux de lipoprotéines de faible densité (LDL) qui transporte ~70% du cholestérol dans le sang (le «mauvais cholestérol») et est donc par le fait même un élément très important pour la santé vasculaire. PCSK9 peut lier les récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes et induire leur dégradation dans les lysosomes empêchant ainsi l’internalisation des particules de LDL ce qui cause l’augmentation des niveaux de LDL circulant, un facteur de risque majeur causant l’athérosclérose. Certaines mutations humaines du gène PCSK9 peuvent protéger le porteur contre les maladies coronariennes tandis que d’autres mutations peuvent accélérer l’athérosclérose et causer des crises cardiaques à un très jeune âge. PCSK9 est donc une cible thérapeutique majeure pour réduire les maladies cardiovasculaires. Nos données récentes montrent que PCSK9 est capable d’accélérer la dégradation d’autres récepteurs importants impliqués dans le métabolisme des triglycérides et que sa fonction peut-être régulée par des protéines spécifiques du foie. Il importe donc d’en connaitre d’avantage sur le mécanisme par lequel PCSK9 augmente ou diminue le cholestérol et les triglycérides sanguins. Notre laboratoire de recherche s’intéresse à élucider le mécanisme de PCSK9 et à trouver de meilleurs moyens de contrer son activité néfaste en développant de nouvaux inhibiteurs de PCSK9. Les résultats des projets de recherches menés au laboratoire ont un fort potentiel d’applications cliniques.

Les recherches effectuées dans le laboratoire du Dr Nattel examinent les mécanismes de base contrôlant la bioélectricité cardiaque et l’arythmogenèse dans le but de découvrir de nouvelles théories pertinentes sur le plan clinique qui pourront se traduire par le développement de méthodes thérapeutiques novatrices.

À cette fin, le laboratoire utilise une vaste gamme de modèles moléculaires, cellulaires et théoriques, et d’animaux entiers afin d’étudier les facteurs fondamentaux qui contrôlent l’activité électrique normale du cœur et son dérèglement dans des modèles de la maladie, et pour identifier de nouvelles cibles et de nouveaux candidats thérapeutiques. Les méthodes employées comprennent l’utilisation de modèles d’animaux entiers (y compris de petits et grands modèles animaux de maladies cardiaques humaines); l’analyse par patch clamp en configuration cellule entière ou canal isolé de fibroblastes et de cardiomyocytes isolés; l’étude de noyaux de fibroblastes et de cardiomyocytes isolés; la biochimie; l’entraînement et la culture des cellules; la biologie moléculaire; la cartographie traditionnelle et optimale; et l’utilisation de modèles mathématiques de l’activité électrique du cœur. Les manipulations effectuées comprennent des approches pharmacologiques; le transfert génétique par voie virale; la transgénèse; l’entraînement et l’instrumentation in vivo de longue durée; et l’ablation par radiofréquence. Les importantes contributions issues du groupe du Dr Nattel incluent la découverte d’un nouveau canal K+ auriculaire dans le cœur humain; le clonage, la caractérisation et l’analyse fonctionnelle de nouvelles sous-unités des canaux K+; le profilage des bases moléculaires et fonctionnelles de la fibrillation auriculaire; et l’identification d’une gamme de nouvelles cibles pour les traitements antiarythmiques médicamenteux.

Dr Stanley Nattel, Directeur du laboratoire

Projets de recherche

Les mécanismes de la fibrillation auriculaire (FA) dans des modèles in vivo: La FA est la forme la plus courante d’arythmie chez l’humain et est associée à des taux accrus de morbidité et de mortalité. Dans le cadre de ces études, nous développons des modèles animaux novateurs de FA afin d’explorer ses mécanismes sous-jacents spécifiques et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses basées sur ces mécanismes.

Les travaux dans ce domaine examinent trois hypothèses principales : 1. Le remodelage des fibres auriculaires causé par la FA est le résultat de modifications des micro-ARN qui agissent sur les fibroblastes cardiaques. 2. La signalisation modifiée des récepteurs nucléaires de l’angiotensine joue un rôle dans la FA. 3. Un entraînement en endurance soutenu à long terme produit un substrat qui favorise le maintien de la FA par une combinaison de remodelage autonome et structural.

Le rôle du remodelage du transporteur et du courant ionique atrial dans la FA: La FA et les pathologies qui l’entraînent modifient d’importantes propriétés bioélectriques des cellules. Ces modifications augmentent la probabilité d’une arythmie et déterminent sa réponse à une vaste gamme d’interventions thérapeutiques. Pendant ces études, nous utilisons la biologie moléculaire, l’analyse par patch clamp et l’imagerie calcique pour déterminer précisément les changements qui s’opèrent dans les mécanismes cellulaires de traitement des ions entraînant la FA et gouvernant sa réponse aux interventions médicales.

Les hypothèses précises abordées sont : 1. Les canaux K+ activés par le Ca2+ de faible conductance participent à la survenue de la FA par l’intermédiaire de différences de repolarisation auriculaire régionales et induites par le remodelage. 2. Les canaux K+ dans les fibroblastes cardiaques sont remodelés dans les paradigmes de promotion de l’AF et contrôlent le comportement prolifératif et la production de protéines de la matrice extracellulaire en modulant l’entrée de Ca2+. 3. Les canaux TRPC3 (Transient Receptor Potential 3) régulent l’entrée du Ca2+ dans les fibroblastes auriculaires et contribuent au substrat fibrotique de l’AF sous le contrôle du micro-ARN-26.

Les mécanismes moléculaire qui contrôlent l’arythmogenèse et la repolarisation des ventricules: Dans le cadre de ce projet, nous étudions les facteurs qui entraînent des arythmies ventriculaires mettant la vie en danger, particulièrement au niveau des canaux ioniques cardiaques qui contrôlent le retour des cellules cardiaques à leur état de repos après avoir été excitées. Les anomalies du processus déstabilisent le rythme cardiaque et peuvent mener à une mort subite chez des personnes autrement en santé.

Les hypothèses à l’étude sont : 1. Le remodelage causé par le courant de repolarisation et les changements de traitement du Ca2+ sont liés à la production d’arythmies associées à un délai de repolarisation excessif. 2. Des anomalies prolongées du rythme cardiaque causent des formes individuelles de remodelage arythmogène transmural des canaux ioniques par l’intermédiaire de mécanismes moléculaires spécifiques. 3. La composition de la sous-unité béta est un déterminant clé de la fonction des canaux K+.

Pour nous joindre 

Jennifer Bacchi

Assistant
514-376-3330 poste 3587
jenniferanne.bacchi@icm-mhi.org

Au cours de la dernière décennie, nous avons été témoins d’une explosion de découvertes en génétique et en génomique. Ces dernières ont transformé notre aptitude à identifier les variantes génétiques menant à de rares maladies monogéniques et celles qui jouent un rôle clé dans le développement de maladies communes issues d’une interaction complexe entre de multiples facteurs de risque génétiques et non génétiques. Ces découvertes comprennent le séquençage du génome humain, et l’identification des dizaines de millions de variantes génétiques communes (différences dans le code génétique d’une personne à l’autre) et de la structure génétique du génome humain. De plus, des percées technologiques nous ont permis de tester des millions de variantes au cours d’une seule expérience, et des technologies ont rendu possible le séquençage du génome entier d’une personne en seulement quelques jours.

L’un des plus grands défis auxquels nous faisons face aujourd’hui est de déterminer comment miser sur ces importantes découvertes pour améliorer la prévention des maladies et les soins de santé. Notre laboratoire a joué un rôle clé dans les découvertes génétiques citées ci-dessus et déploie tous les efforts pour relever cet important défi. Notre groupe continue de développer et d’implanter de nouvelles approches visant à identifier les facteurs de risque génétiques, à déterminer les composantes biologiques affectées par ces variantes génétiques et à intégrer toute cette information de manière à améliorer le diagnostic des maladies et les options de traitement. Nous utilisons une variété d’approches génétiques, génomiques et de biologie intégrative sur un ensemble varié de maladies inflammatoires, métaboliques et cardiovasculaires. Quelques-uns de nos projets sont cités ci-après. Pour une liste plus détaillée de nos projets et plateformes technologiques, veuillez visiter le site Web du laboratoire (voir le lien plus bas).

John D. Rioux, Directeur du laboratoire

Projets de recherche

Mort cardiaque subite: Malgré les récents progrès en matière de traitement et de prévention des coronaropathies, la mort cardiaque subite (MCS) demeure un problème de santé publique majeur avec une incidence annuelle de 50 à 100 cas par 100 000 personnes dans la population générale. On estime que parmi tous les cas de MCS, 80 % sont associés à des coronaropathies, 10 à 15 % à des cardiomyopathies et 5 % à la myocardite, aux anomalies coronariennes ou aux canalopathies (p. ex. les syndromes du QT long, de Brugada et du QT court). Notre groupe tente d’identifier les variantes génétiques importantes dans les formes mendéliennes (familiales) de la MCS ainsi que dans ses formes plus polygéniques. Le but de ce travail est de permettre la prédiction et la prévention efficaces de la MCS.

Génétique, génomique et biologie intégrative des maladies inflammatoires chroniques: Les maladies inflammatoires chroniques affectent environ 5 % de la population mondiale et incluent notamment la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le lupus et la sclérose en plaques. Au cours des dernières années, nous avons utilisé des études d’association pangénomiques afin d’identifier et de valider des centaines de facteurs de risque génétiques pour ces maladies. Nous avons aussi montré comment des approches de séquençage de nouvelle génération peuvent être utilisées pour identifier le gène causal et les variantes causales dans les loci associés. Pendant que nous poursuivons nos efforts visant à identifier systématiquement le plus grand nombre de facteurs de risque génétiques et à déterminer lesquels sont spécifiques à une maladie et lesquels jouent un rôle important dans plusieurs maladies, nous déployons beaucoup d’efforts pour comprendre la fonction des gènes par des approches faisant appel à la bioinformatique, à la génomique et à la biologie intégrative. Le but premier de nos travaux est de traduire des découvertes génétiques en une meilleure compréhension des systèmes biologiques complexes, en de meilleurs outils cliniques et de recherche, et en des traitements améliorés.

Acidose lactique/maladie de Leigh de type canadien français: La maladie de Leigh de type canadien français est une maladie à transmission autosomique récessive qui mène à une déficience de la cytochrome c oxydase (COX). Les patients présentent des retards du développement, de l’hypotonie, une légère dysmorphologie faciale et un taux de mortalité élevé dans les cinq premières années de vie en raison d’épisodes graves de crises acidotiques et de coma. Il s’agit d’une maladie rare dans le monde, mais courante dans certaines régions du Québec, où le taux de portage est d’environ 1/22 et où la maladie affecte environ 1/2000 naissances vivantes. En 2001, notre équipe a mappé le locus de la maladie de Leigh de type canadien français. Puis, en 2003, elle a identifié les deux mutations du gène LRPPRC qui causent la maladie, rendant possible le dépistage prénatal. Depuis, nous avons formé un consortium regroupant des membres et des collaborateurs de partout en Amérique du Nord et en Europe. Ce groupe s’emploie à développer des outils de prédiction et des stratégies thérapeutiques visant à améliorer la survie et la qualité de vie des personnes atteinte de la maladie de Leigh de type canadien français.

Lien : MedGeni

Description

Le laboratoire s’intéresse à plusieurs questions liées au couplage neurovasculaire et aux maladies cardiovasculaires, utilisant la microscopie et l’imagerie macroscopique. Nous développons principalement des techniques d’imagerie optique et acoustique afin de mieux comprendre les mécanismes entrainant le déclin cognitif avec les maladies vasculaires (imagerie bi-photonique, tomographie par cohérence optique, IRM, imagerie optique intrinsèque) et le développement de l’athérosclérose (imagerie moléculaire par fluorescence et photoacoustique). Les plateformes d’imagerie développées sont aussi mises à disposition dans le cadre de collaborations.

Frédéric Lesage, directeur du laboratoire : frederic.lesage@polymtl.ca

• Identification et caractérisation de la plaque d’athérosclérose en imagerie moléculaire (IRSC et Fondation des Maladies du Cœur);
• Développement de techniques d’imagerie ultra-rapide par fluorescence (IRSC);
• Micro-endoscopie pour l’étude du couplage neurovasculaire dans le cerveau profond (FQRNT);
• Étude des changements micro-vasculaires avec l’âge (CRSNG).