Démarches thérapeutiques

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Compositions pharmaceutiques en vue du traitement du dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche

Résumé

Invention comprenant des compositions pharmaceutiques et des manières d’utiliser ces compositions en vue de traiter le dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche. En particulier, compositions pharmaceutiques incluant un complexe apolipoprotéique formé d’une fraction lipidique et d’une fraction protéique. Les autres préparations pharmaceutiques utilisées des manières prévues dans cette invention sont des inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP), comme le dalcetrapib, l’evacetrapib et l’anacetrapib.

Titre, banque de brevets Derwent : Composition, useful for treating left ventricular diastolic dysfunction, comprising an apolipoprotein complex having a lipid fraction and a protein fraction (Composition utile au traitement du dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche, comprenant un complexe apolipoprotéique formé d’une fraction lipidique et d’une fraction protéique).
Statut : Brevets en instance aux États-Unis (13/812,376), au Canada (CA 2,806,606) et en Europe (EP2598158)
Date de priorité : 28 juillet 2010
Inventeurs : Dr Jean-Claude Tardif; David Busseuil; Éric Rhéaume

Contexte

Actuellement, le traitement standard du dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche repose sur l’élimination de la surcharge liquidienne par traitement diurétique, de même que la reconnaissance et le traitement de facteurs contributifs comme l’hypertrophie ventriculaire gauche et l’ischémie du myocarde. La cause la plus fréquente d’hypertrophie ventriculaire gauche étant l’hypertension artérielle, le traitement du dysfonctionnement diastolique est axé sur la maîtrise de l’hypertension. On dépiste également les cas d’ischémie du myocarde, pour les traiter par administration d’agents anti-ischémiants ou par intervention de revascularisation. Chez un petit nombre de patients, le traitement médical et/ou mécanique de la cardiomyopathie hypertrophique peut également entraîner l’amélioration de la fonction diastolique. Enfin, on a également recouru aux bêtabloquants et aux inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques pour traiter le dysfonctionnement diastolique parce que ces agents abaissent la fréquence cardiaque (voir plus loin). Le diagnostic de dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche s’applique à une grande diversité d’anomalies physiopathologiques allant de l’atteinte myocardique primitive à l’insuffisance rénale évolutive. On ne comprend toujours pas bien les processus physiopathologiques responsables du dysfonctionnement diastolique et de l’insuffisance cardiaque diastolique, en partie à cause de la nature hétérogène de ces troubles. Parmi les causes connues de dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche figurent notamment l’hypertension artérielle avec ou sans hypertrophie ventriculaire gauche, la cardiomyopathie hypertrophique, l’ischémie du myocarde, le vieillissement, le diabète, la cardiomyopathie restrictive, l’amyloïdose et la péricardite constrictive. Fait à remarquer, il est établi que la maladie coronarienne (athérosclérose coronarienne) est présente dans moins de la moitié (47 %) des cas d’insuffisance cardiaque diastolique (également appelée insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée) et que la réduction de l’ischémie du myocarde grâce à la revascularisation permet d’améliorer la fonction diastolique dans certains cas. Parmi les limites et les lacunes des soins standard, mentionnons la rareté des études cliniques avec répartition aléatoire bien conçues, axées sur le dysfonctionnement 
diastolique ventriculaire gauche, de même que l’absence d’essais ayant la puissance statistique nécessaire pour mettre au jour les bienfaits des traitements à l’étude. Par ailleurs, on prescrit parfois des bêtabloquants et des inhibiteurs calciques en présence de dysfonctionnement diastolique afin de ralentir les battements cardiaques, dans l’espoir qu’un allongement du temps de remplissage diastolique aura des effets favorables, mais aucune donnée solide tirée d’un essai avec répartition aléatoire n’appuie un tel emploi. De même, aucune démarche médicamenteuse précise n’a encore été homologuée par la FDA ou entérinée dans les lignes directrices des grandes associations médicales en vue d’améliorer le sort des patients atteints de dysfonctionnement diastolique. Par conséquent, il est nécessaire de trouver de nouvelles démarches plus efficaces contre le dysfonctionnement diastolique.

Publications connexes

Tardif J, Rouleau J. Diastolic dysfunction.[Pubmed]. The Canadian Journal of Cardiology. 1996;12(4):389–98. Busseuil D, Shi Y, Mecteau M, et al. Regression of aortic valve stenosis by ApoA-I mimetic peptide infusions in rabbits. British Journal of Pharmacology. 2008;154(4):765–73. [Pubmed]

Trapeaux J, Busseuil D, Shi Y, et al. Improvement of aortic valve stenosis by ApoA-I mimetic therapy is associated with decreased aortic root and valve remodelling in mice.. British Journal of Pharmacology. 2013;169(7):1587–1599. [Pubmed]

Nicholls S, Tuzcu E, Brennan D, Tardif J-C, Nissen S. Cholesteryl ester transfer protein inhibition, high-density lipoprotein raising, and progression of coronary atherosclerosis: insights from ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation. 2008;118(24):2506–14. [Pubmed]

Barter P, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. The New England Journal of Medicine. 2007;357(21):2109–22. [Pubmed

Méthode pour prévenir et traiter le dysfonctionnement diastolique au moyen d’une substance imitant l’apolipoprotéine A1

Résumé

Méthode pour traiter le dysfonctionnement diastolique chez un mammifère, comportant l’administration d’un agoniste du transport inverse des lipides en dose thérapeutique efficace. L’agoniste de prédilection est un complexe peptide-phospholipide qui reproduit les effets de l’apolipoprotéine A1 (APOA1).

Titre, banque de brevets Derwent : Use of a reverse lipid transport agonist useful for preventing or treating a diastolic dysfunction in a subject (Emploi d’un agoniste du transport inverse des lipides dans la prophylaxie ou le traitement du dysfonctionnement diastolique chez un sujet)
Statut : Brevets en instance aux États-Unis (US 13/185,737), au Canada (CA 2,788,223), en Europe (EP2389189).
Date de priorité : 23 janvier 2009.
Inventeurs : Jean-Claude Tardif; David Busseuil; Éric Rhéaume

Contexte

Actuellement, le traitement standard du dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche repose sur l’élimination de la surcharge liquidienne par traitement diurétique, de même que la reconnaissance et le traitement de facteurs contributifs comme l’hypertrophie ventriculaire gauche et l’ischémie du myocarde. La cause la plus fréquente d’hypertrophie ventriculaire gauche étant l’hypertension artérielle, le traitement du dysfonctionnement diastolique est axé sur la maîtrise de l’hypertension. On dépiste également les cas d’ischémie du myocarde, pour les traiter par administration d’agents anti-ischémiants ou par intervention de revascularisation. Chez un petit nombre de patients, le traitement médical et/ou mécanique de la cardiomyopathie hypertrophique peut également entraîner l’amélioration de la fonction diastolique. Enfin, on a également recouru aux bêtabloquants et aux inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques pour traiter le dysfonctionnement diastolique parce que ces agents abaissent la fréquence cardiaque (voir plus loin).Le diagnostic de dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche s’applique à une grande diversité d’anomalies physiopathologiques allant de l’atteinte myocardique primitive à l’insuffisance rénale évolutive. On ne comprend toujours pas bien les processus physiopathologiques responsables du dysfonctionnement diastolique et de l’insuffisance cardiaque diastolique, en partie à cause de la nature hétérogène de ces troubles. Parmi les causes connues de dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche figurent notamment l’hypertension artérielle avec ou sans hypertrophie ventriculaire gauche, la cardiomyopathie hypertrophique, l’ischémie du myocarde, le vieillissement, le diabète, la cardiomyopathie restrictive, l’amyloïdose et la péricardite constrictive. Fait à remarquer, il est établi que la maladie coronarienne (athérosclérose coronarienne) est présente dans moins de la moitié (47 %) des cas d’insuffisance cardiaque diastolique (également appelée insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée) et que la réduction de l’ischémie du myocarde grâce à la revascularisation permet d’améliorer la fonction diastolique dans certains cas. Parmi les limites et les lacunes des soins standard, mentionnons la rareté des études cliniques avec répartition aléatoire bien conçues, axées sur le dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche, de même que l’absence d’essais ayant la puissance statistique nécessaire pour mettre au jour les bienfaits des traitements à l’étude. Par ailleurs, on prescrit parfois des bêtabloquants et des inhibiteurs calciques en présence de dysfonctionnement diastolique afin de ralentir les battements cardiaques, dans l’espoir qu’un allongement du temps de remplissage diastolique aura des effets favorables, mais aucune donnée solide tirée d’un essai avec répartition aléatoire n’appuie un tel emploi. De même, aucune démarche médicamenteuse précise n’a encore été homologuée par la FDA ou entérinée dans les lignes directrices des grandes associations médicales en vue d’améliorer le devenir des patients atteints de dysfonctionnement diastolique. Par conséquent, il est nécessaire de trouver de nouvelles démarches plus efficaces contre le dysfonctionnement diastolique.

Publications connexes

Tardif J, Rouleau J. Diastolic dysfunction. The Canadian Journal of Cardiology. 1996;12(4):389–98. [Pubmed

Busseuil D, Shi Y, Mecteau M, et al. Regression of aortic valve stenosis by ApoA-I mimetic peptide infusions in rabbits. British Journal of Pharmacology. 2008;154(4):765–73. [Pubmed]

Trapeaux J, Busseuil D, Shi Y, et al. Improvement of aortic valve stenosis by ApoA-I mimetic therapy is associated with decreased aortic root and valve
remodelling in mice. British Journal of Pharmacology. 2013;169(7):1587–1599. [Pubmed

Méthodes et compositions pour prévenir et traiter l’athérosclérose

Résumé

La surexpression de la protéine 2 analogue de l’angiopoïétine (ANGPTL2) par les cellules endothéliales accélère la formation des lésions athéroscléreuses en déclenchant une réaction pro-inflammatoire dans ces cellules et l’adhésion des leucocytes à l’endothélium vasculaire. L’ANGPTL2 stimule l’expression du récepteur ICAM-1 (molécule d’adhésion intercellulaire) et de la sélectine P par les cellules endothéliales. Le blocage de l’expression du récepteur ICAM-1 et de la sélectine P empêche les leucocytes d’adhérer à l’endothélium vasculaire et ralentit le processus athérogène. Cette invention comprend des manières d’utiliser un modulateur de l’ANGPTL2 afin d’éviter ou de ralentir l’athérogenèse; des méthodes de surveillance de la santé vasculaire, de dépistage de l’athérogenèse évolutive et de diagnostic de l’athérosclérose; des méthodes de sélection du traitement et des médicaments.

Statut : En cours de développement, demande de brevet provisoire déposée aux États-Unis en avril 2013.
Date de priorité : 10 avril 2013
Inventeurs : Éric Thorin, Nada Farhat, Cécile Martal

Contexte

Pour traiter les maladies cardiovasculaires, il est essentiel de diagnostiquer rapidement l’athérosclérose, d’en suivre l’évolution et d’inhiber l’athérogenèse. À l’heure actuelle, les stratégies thérapeutiques sont axées sur la modification ou la suppression de facteurs de risque comme l’hypercholestérolémie, l’hyperglycémie, l’hypertension et l’obésité. On ne comprend pas bien les facteurs moléculaires qui favorisent l’athérogenèse ou y contribuent, pour mener à l’athérosclérose et aux événements catastrophiques connexes. Bien que d’usage très répandu, les agents comme les statines présentement employés dans le traitement et la prévention de l’athérosclérose, sont souvent inefficaces, même aux premiers stades de la maladie, et entraînent des effets indésirables, notamment la myopathie liée aux statines. La famille des protéines analogues de l’angiopoïétine (ANGPTL) comprend huit membres : ANGPTL1, ANGPTL2, ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL5, ANGPTL6, ANGPTL7 et ANGPTL8. Les protéines ANGPTL3, ANGPTL4 et ANGPTL6 sont réputées jouer un rôle dans la régulation du métabolisme lipidique et énergétique, et pourraient contribuer à la régulation des fonctions cardiovasculaires qui influent sur l’évolution des maladies cardiovasculaires, dont l’athérosclérose. On sait également que les protéines ANGPTL participent à l’angiogenèse en favorisant la survie et la migration des cellules endothéliales. La protéine ANGPTL2, une glycoprotéine circulante exprimée en grande quantité dans le cœur, le tissu adipeux, les poumons, les reins et le muscle strié, se comporte comme un facteur de croissance en stimulant la croissance et la survie des cellules souches hématopoïétiques. L’expression d’ANGPTL2, est stimulée par l’hypoxie, et on sait qu’elle déclenche l’angiogenèse et la migration des cellules endothéliales. L’ANGPTL2 pourrait jouer un rôle dans l’inflammation en présence de divers états pathologiques, car on a observé une corrélation directe entre le taux d’ANGPTL2 circulant et le taux de  protéine C réactive (un biomarqueur d’inflammation). La surexpression d’ANGPTL2 favorise l’inflammation dans les kératinocytes, le tissu adipeux et les cellules endothéliales. Présentement, on considère l’ANGPTL2 comme un ligand orphelin; les récepteurs médiateurs de son activité sont inconnus pour la plupart. Cependant, l’étude des interactions mettant ANGPTL2 en jeu a permis d’arriver à l’hypothèse que les signaux de cette protéine pourraient activer des chaînes de phosphorylation des protéines MAPKKK (kinases activées par le mitogène) et la transactivation du récepteur du facteur de croissance épidermique. Dernièrement, il a été établi que des récepteurs immuno-inhibiteurs tels que le récepteur B2 des leucocytes humains analogue des immunoglobulines (LILRB2) se lient à diverses protéines ANGPTL, dont ANGPTL2. Chez la personne saine, le taux d’ANGPTL2 augmente peu à peu avec l’âge, tant dans le sang circulant que dans l’aorte. On a également observé que le taux sanguin d’ANGPTL2 augmente davantage chez les personnes diabétiques ou obèses que chez les personnes saines. De plus, il existe une corrélation entre la hausse du taux plasmatique d’ANGPTL2 et l’inflammation, l’adiposité et l’insulinorésistance. Le taux plasmatique d’ANGPTL2 s’est révélé plus élevé chez des patients japonais atteints de maladie coronarienne que chez des sujets sains, et il est corrélé avec la gravité de l’atteinte coronarienne. Les études portant sur le rôle physiologique et physiopathologique d’ANGPTL2 sont rares et aucune n’a permis de prouver qu’ANGPTL2 favorise
l’athérogenèse ou participe aux processus pathologiques sous-tendant l’athérosclérose. Malgré des données solides faisant état d’un lien direct entre
ANGPTL2 et les maladies inflammatoires chroniques, le rôle de cette protéine dans l’athérogenèse est inconnu.

Publications connexes

Farhat N, Thorin-Trescases N, Mamarbachi M, et al. Angiopoietin-like 2 promotes atherogenesis in mice. Journal of the American Heart Association.
2012;2(3):e000201. [Pubmed]

Farhat N, Thorin-Trescases N, Voghel G, et al. Stress-induced senescence predominates in endothelial cells isolated from atherosclerotic chronic
smokers. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2008;86(11):761–9. [Pubmed]