Biologie redox et signalisation cellulaire
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Bienvenue au Laboratoire Boivin! Les projets dans mon laboratoire visent à élucider la fonction des membres de la famille des Protéines Tyrosines Phosphatases, des régulateurs clefs dans la signalisation des espèces réactives de l’oxygène, afin d’éclaircir leur rôle essentiel dans la physiologie et les pathophysiologies cardiovasculaires.
Membres de l'équipe
Dr. Benoit Boivin, Ph.D. Chercheur
Benoit est chercheur-professeur adjoint au Département de médecine à la Faculté de médecine de l’Université de Montréal. Ses recherches au Centre de Recherche de l’Institut de cardiologie de Montréal visent à comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels survient l’hypertrophie cardiaque. Plus précisément, il étudie, par diverses approches biochimiques, comment les Protéines Tyrosines Phosphatases contrôlent les voies de signalisation menant à l’hypertrophie et à la défaillance cardiaque. Suite à l’obtention de son doctorat spécialisé en Biochimie de l’Université de Montréal en 2006, portant sur l’organisation du système de transduction du signal de l’endothéline dans les cardiomyocytes ventriculaires, Benoit a poursuivi sa formation comme fellow postdoctoral au centre de recherche de Cold Spring Harbor Laboratory en banlieue de New York en travaillant sur la régulation redox des Protéines Tyrosines Phosphatases dans le cancer. Ses travaux ont été récompensés par de nombreuses bourses de recherches et d’équipements (Fonds de la Recherche en Santé du Québec, Heart and Stroke Foundation of Canada, Cold Spring Harbor Association, Fondation Canadienne pour l’Innovation) et par des prix de reconnaissances dont le prix Jean-Louis Lévesque de la Fondation de la Recherche l’Institut de Cardiologie de Montréal.
Dominic Melançon, M.Sc. Assistant de Recherche
Dominic s’est joint au laboratoire en tant qu’assistant de recherche en juillet 2012 . Il est impliqué dans le développement d’outils moléculaires, cellulaires et biochimiques afin de caractériser les Protéines Tyrosine Phosphatases et la signalisation redox dans l’hypertrophie cardiaque. Il a auparavant occupé un poste d’associé de recherche en R&D. Son expertise lui a permis de s’impliquer dans la découverte et le développement d’un programme thérapeutique et diagnostique pour le cancer de la prostate. Il a aussi été associé de recherche en chimie des protéines pour l’unité de recherche en vaccinologie du CHUL. Il était responsable du développement de méthodes de purification de protéines. Dominic a obtenu son baccalauréat en microbiologie de l’Université Laval en 2002, et sa maîtrise en microbiologie aussi de l’Université Laval, en 2003. De plus, dans ses temps libres, il est un fervent adepte de course à pied. Il a déjà réalisé plusieurs marathons et ultra-marathons.
Projets de recherche
Historiquement, la fonction principale des espèces réactives de l’oxygène (communément nommées « ROS »: Reactive Oxygen Species) en a été un d’oxydant, causant des dommages délétères à la cellule par un processus couramment qualifié de « stress » oxydant. Toutefois, nous, et d’autres groupes de recherche, avons démontré que les ROS pouvaient servir à la signalisation cellulaire physiologique et pathophysiologique en causant l’inactivation des Protéines Tyrosines Phosphatases (PTPs) de façon spécifique. Les projets dans mon laboratoire visent à élucider la fonction des membres de la famille des PTPs, des régulateurs clefs dans la signalisation des espèces réactives de l’oxygène, contrôlant plusieurs voies de signalisation dont certaines pouvant mener à la croissance, la prolifération, la sénescence et à la mort cellulaire. Nos efforts sont principalement centrés sur leur rôle dans les pathophysiologies cardiaques.
À ce jour, les recherches sur les ROS ont clarifié certains des réseaux de signalisation contrôlant l’homéostasie cellulaire en condition physiologique et pathophysiologique. Les ROS sont désormais considérés comme étant des régulateurs de nombreuses fonctions cellulaires telles que la migration, l’autophagie, la sénescence et de certains mécanismes physiologiques telles que le tonus vasculaire, la glycémie et l’hypertrophie cardiaque.
La phosphorylation est un processus dynamique et réversible par lequel la phosphorylation net d’un substrat reflète l’activité coordonnée des protéines kinases qui le phosphorylent et des protéines phosphatases qui catalysent sa déphosphorylation. Or, en réponse à des signaux extracellulaires, la production contrôlée et localisée de ROS exerce un niveau additionnel de contrôle sur la signalisation des phosphoprotéines en régulant l’activité phospho-hydrolytique des membres de la famille des PTPs.
Cette régulation de l’activité catalytique des PTPs est déterminée par l’architecture du site actif de cette famille d’enzymes, caractérisées par le motif unique His-Cys-(X)5-Arg-(Ser/Thr) situé à la base de la cavité du site actif, qui crée un environnement acidifiant, abaissant le pKa de la cystéine catalytique. Donc, l’environnement acidifiant cause la déprotonation de la chaine latérale de la cystéine catalytique, en ion thiolate, ce qui en fait un excellent nucléophile pour les phosphates de ses substrats, tout en le rendant particulièrement sensible aux oxydants cellulaires, les ROS. En d’autres mots, l’oxydation de la cystéine catalytique de certains membres spécifiques des PTPs neutralise leur activité catalytique et facilite la signalisation dépendante de la phosphorylation.
La centaine de membres de la famille des PTPs qui sont encodées dans le génome humain sont potentiellement régulées par l’oxydation de leur cystéine catalytique, en acide sulphénique. Cette modification est réversible, et la réduction des PTPs inactivées mène à l’arrêt du signal engendré par les protéines kinases. Nous avons développé une nouvelle approche méthodologique (Cysteinyl-Labeling Assay) permettant de capturer, purifier et identifier les PTPs qui ont été réversiblement oxydées in vivo.
Un volet de la recherche effectué dans mon laboratoire utilise cette approche méthodologique afin d’identifier quelles PTPs sont spécifiquement inactivées dans une voie de signalisation donnée, et représentent un point de contrôle critique dans le développement des pathologies cardiaques.
Un autre volet plus technique de mon laboratoire vise à développer, en collaboration avec d’autres laboratoires, de nouvelles approches complémentaires basées sur le Cysteinyl-Labeling Assay. Ces approches visent à développer des sondes spécifiques aux PTPs permettant: 1) l’identification des PTP oxydées par spectrométrie de masse; 2) la localisation cellulaire de l’inactivation des PTPs par immunofluorescence in situ; 3) de même qu’à déterminer les modifications post-traductionnelles menant à la réduction des PTPs, selon le modèle cellulaire et la voie de signalisation activée.
D’autres projets portant sur le rôle de PTP1B et de PTPalpha dans le coeur hypertrophié sont aussi en cours de développement.
Publications
- Boivin, B., Khairallah, M., Cartier, R. and Allen, B.G. (2012) Characterization of hsp27 kinases activited by elevated aortic pressure in heart. Mol Cell Biochem. 371(1-2):31-42 [Pubmed]
- Boivin, B., Yang, M., Tonks, N.K. (2010) Targeting the reversibly oxidized protein tyrosine phosphatase superfamily. Sci. Signal. 3 (137):pl2 [Pubmed]
- Boivin, B., Tonks, N.K. (2010) Analysis of the redox regulation of protein tyrosine phosphatase superfamily members utilizing a cysteinyl-labeling assay. Methods in Enzymol. 474, 35-50. [Pubmed]
- Loh, K., Deng, H., Fukushima, A., Cai, X., Boivin, B., Galic, S., Bruce, C., Shields, B.J., Skiba, B., Ooms, L.M., Stepto, N., Wu, B., Mitchell, C.A., Tonks, N.K., Watt, M.J., Febbraio, M.A., Crack, P.J., Andrikopoulos, S., Tiganis, T. (2009) Reactive oxygen species enhance insulin sensitivity. Cell Metab. 10(4):260-72. [Pubmed]
- Boivin, B., Zhang S, Arbiser JL, Zhang ZY, Tonks NK. (2008) A modified cysteinyl labeling assay reveals reversible oxidation of protein tyrosine phosphatases in angiomyolipoma cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 105(29):9959-64.*Highlighted by The Faculty of 1000. [Pubmed]
- Juarez, J.C., Manuia, M., Burnett, M.E., Betancourt, O., Boivin, B., Shaw, D.E., Tonks, N.K., Mazar, A.P., Doñate, F. (2008) Superoxide dismutase 1 (SOD1) is essential for H2O2-mediated oxidation and inactivation of phosphatases in growth factor signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 105 (20):7147-52 [Pubmed]
- Boivin, B., Lavoie, C., Vaniotis, G., Baragli, A., Villeneuve, L.R., Ethier, N., Trieu, P., Allen, B.G., and Hébert, T.E. (2006) Functional β-adrenergic receptor signalling on nuclear membranes in adult rat and mouse ventricular cardiomyocytes. Cardiovasc. Res. 71, 69-78. * Highlighted by an editorial. [Pubmed]
- Boivin, B., Chevalier, D., Villeneuve, L.R., Rousseau, E., and Allen, B.G. (2003) Functional endothelin receptors are present on nuclei in cardiac ventricular myocytes. J. Biol. Chem. 278, 29153-29163 [Pubmed]
- Pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=boivin%20b%3B[Author%20Name]