Innovacor

• Dr. Jean-Claude Tardif
  Président
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  Administratrice
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  Secrétaire

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Résumé

Invention comprenant des méthodes et des compositions en vue du diagnostic des myopathies liées aux statines fondé sur le génotype. Cette invention comprend des batteries de biomarqueurs et de génotypage, des algorithmes et des méthodes pour diagnostiquer les myopathies liées aux statines et réaliser des évaluations personnalisées. Elle comprend des compositions et des méthodes fondées sur le polymorphisme génétique associé aux variations du taux plasmatique normal de créatine kinase (CK) en l’absence d’un état pathologique et au taux de CK plasmatique en présence d’un état pathologique. Les variants génétiques fournis avec cette invention sont également utiles en tant que cibles dans le cadre de la conception de réactifs à vocation diagnostique et pronostique, du développement d’agents thérapeutiques et prophylactiques en vue du pronostic, du traitement et/ou de la prévention des myopathies liées aux statines et d’autres troubles musculaires, de l’évaluation de la réponse des patients aux statines et des effets indésirables de l’emploi des statines, et de la prise de décisions cliniques éclairées, notamment le choix de solutions de rechange aux statines.

• Titre, banque de brevets Derwent : pas encore disponible
• Statut : Technologie en cours de développement. Demande de brevet provisoire déposée aux États-Unis.
• Date de priorité : 28 septembre 2012
• Inventeurs : Dre Marie-Pierre Dubé, Dr Jean-Claude Tardif

Contexte

La maladie cardiovasculaire est la principale cause de mortalité et d’hospitalisation. Son traitement entraîne des coûts directs et indirects d’environ 22,2 milliards de $ par an. Une importante fraction de ces coûts peut être imputée à l’achat de médicaments offrant peu de bienfaits thérapeutiques, voire aucun, à certains patients ou groupes de patients, en raison de leur manque d’efficacité, de l’inobservance ou de l’abandon rapide du traitement. Les statines sont un exemple de tels médicaments. L’inobservance du traitement par les statines est un problème de taille. Elle est souvent due au diagnostic erroné de la myopathie liée aux statines, qui entraîne l’abandon inutile de ces agents. Or, une plus grande exactitude diagnostique pourrait se traduire par de meilleurs résultats cliniques et un meilleur usage des ressources en santé. Les statines sont la pierre angulaire du traitement de l’hyperlipidémie et de la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires, et constituent la classe d’agents les plus prescrits à ces fins. Cependant, jusqu’à 40 % des dépenses actuelles en statines, soit 18 milliards $ dans le monde en 2010, ne se traduisent par aucun bienfait clinique à cause de l’inobservance. Jusqu’à 50 % des patients qui reçoivent une ordonnance de statines abandonnent ces agents au cours des 18 premiers mois de traitement et n’en retirent par conséquent aucun bienfait thérapeutique. On pense que l’inobservance est attribuable aux douleurs que patients et médecins prennent à tort pour la myopathie liée aux statines. En fait, les données cliniques indiquent que la myopathie liée aux statines touche de 7 à 10 % seulement des patients et qu’elle n’entraîne de complications menaçant la vie que chez 0,001 % d’entre eux. Il est donc probable que jusqu’à 40 % des patients qui abandonnent les statines le font pour de mauvaises raisons et que la poursuite du traitement leur aurait été bénéfique.

Par ailleurs, comme les statines ne permettent d’éviter certains événements vasculaires particuliers (comme la mort, l’infarctus du myocarde) que chez une minorité de patients, même la majorité des sujets fidèles au traitement sont exposés au risque. L’existence d’un test qui permet de diagnostiquer la myopathie liée aux statines de façon fiable et exacte permettrait d’assurer un plus fort pourcentage d’observance, de réduire le gaspillage de fonds et d’accroître les bienfaits cliniques généraux.

Résumé

Invention ayant trait aux méthodes et aux trousses de dépistage d’une prédisposition aux fluctuations anormales du ratio international normalisé (RIN) chez des patients qui reçoivent de la warfarine. Selon un de ses modes de
réalisation, la méthode comporte la recherche d’un variant génétique prédéfini. La présence de ce variant génétique est corrélée avec les fluctuations anormales du RIN durant l’emploi de la warfarine. La reconnaissance des sujets prédisposés aux fluctuations anormales du RIN durant l’emploi de la warfarine repose sur la mise en évidence du variant grâce au test de dépistage. Selon un autre mode de réalisation, l’invention est une trousse de dépistage du variant génétique prédéfini. La présence de ce variant génétique est corrélée avec les fluctuations anormales du RIN durant l’emploi de la warfarine. La trousse comprend un indicateur qui permet de dépister le variant génétique et de cerner les sujets prédisposés aux fluctuations anormales du RIN durant l’emploi de la warfarine.

• Titre, banque de brevets Derwent : Identifying a subject having genetic predictors of predisposition to abnormal international normalized ratio fluctuation during warfarin therapy comprises testing the subject to check for a presence of a predetermined genetic variation
  (Reconnaissance des porteurs de facteurs génétiques prévisionnels d’une prédisposition aux fluctuations anomales du ratio international normalisé durant le traitement par la warfarine, par la recherche d’un variant génétique prédéfini).
• Statut : Demandes en cours d’examen au Canada (CA 2,706,021) et aux États-Unis (US20100304393).
• Date de priorité : 28 mai 2009
• Inventeur : Dre Marie-Pierre Dubé

Contexte

La warfarine est l’anticoagulant oral le plus prescrit pour le traitement et la prévention de la maladie thromboembolique. La très grande variabilité du schéma posologique entre patients cause un problème qui s’aggrave à mesure que la population vieillit et que le nombre de patients admissibles au traitement augmente. La surveillance systématique de l’efficacité et de l’innocuité du traitement par la warfarine repose sur la mesure du ratio international normalisé (RIN), qui est le rapport entre le temps de coagulation observé et une valeur de référence. Plus précisément, le RIN constitue un système de déclaration des résultats des tests de coagulation sanguine. Ainsi, chez une personne recevant  de la warfarine, le temps de Quick (prothrombine) optimal exprimé en RIN devrait se situer entre 2 et 3. Malgré le grand nombre de cliniques d’anticoagulothérapie et de bons programmes de surveillance du RIN, jusqu’à 15 % des utilisateurs de warfarine ont des saignements et 11 % des patients ont des accidents thromboemboliques qui peuvent mener à l’hospitalisation et au décès. Le risque hémorragique est notamment plus élevé quand les fluctuations portent le RIN au-dessus de la plage thérapeutique cible.

D’après le rapport d’une étude, à chaque augmentation d’un point du RIN correspond une hausse de la probabilité d’hémorragie de 0,6 chez le patient plus jeune et de 0,4 chez le sujet âgé. Au cours d’une étude en milieu hospitalier, les RIN d’au moins 4 ont entraîné une hausse marquée du risque hémorragique (risque relatif approché de 13; IC à 95 % de 1,2 à 150). Or, le RIN fluctue pour se situer au-dessus de la plage thérapeutique cible jusqu’à 30 % du temps au cours des 3 premiers mois de traitement et jusqu’à 14 % du temps par la suite. La contribution relative de divers génotypes à la détermination du schéma posologique a été étudiée dans diverses populations de patients, et des comparaisons axées sur l’ethnicité des patients ont été menées. La plupart des études antérieures se sont appuyées sur le polymorphisme génétique pour prévoir une dose thérapeutique d’entretien, sur l’incidence de l’algorithme sur le pourcentage de patients dont le RIN se trouve à l’extérieur de la plage thérapeutique ou sur le temps écoulé avant la stabilisation du RIN et de la dose de warfarine. Cependant, bon nombre des effets indésirables de la warfarine surviennent après l’atteinte de la dose d’entretien, et il est probable que la réponse au traitement fluctue davantage chez certains patients. Sur le plan clinique, il est donc judicieux de se demander comment exploiter l’information génétique pour reconnaître les sujets dont la réponse au traitement risque fort de fluctuer après l’atteinte de la dose d’entretien. Un test de dépistage génétique qui fournirait ce renseignement pourrait servir à éclairer les décisions cliniques de manière à réduire la fréquence des effets indésirables durant le traitement par la warfarine.

Références connexes

• Marin-Leblanc M, Perreault S, Bahroun I, et al. Validation of warfarin pharmacogenetic algorithms in clinical practice. Pharmacogenomics. 2011;13(1):21–9.

Adresse : http://www.futuremedicine.com/doi/abs/10.2217/pgs.11.120?url_ver=Z39.88-…

Résumé

Méthode d’évaluation de l’état physiologique (normal) de mammifères. Méthode comportant les étapes suivantes : obtention d’un échantillon biologique de mammifère; mesure de l’expression d’ANGPTL2 dans l’échantillon biologique; et évaluation de l’état physiologique du mammifère, par comparaison de l’expression mesurée et d’une valeur normale prédéfinie, établie chez des sujets sains, un taux d’ANGPTL2 supérieur à la normale prédéfinie témoignant d’un état pathologique.

• Titre, banque de brevets Derwent : Assessing physiological state of a mammal comprises measuring angiopoietin-like 2 expression in the biological sample (Évaluation de l’état physiologique d’un mammifère par mesure de l’expression d’ANGPTL2 dans un échantillon biologique).
• État : Brevet obtenu aux États-Unis (US 7,972,795), brevet en instance au Canada (CA 2,592,372) Première allégation (US 7,972,795: 1). Méthode d’évaluation de l’état physiologique (normal) de mammifères, comportant l’obtention d’un échantillon biologique de  mammifère; la mesure de l’expression d’ANGPTL2 dans l’échantillon biologique; et l’évaluation de l’état physiologique du mammifère par comparaison de l’expression mesurée et d’une valeur normale prédéfinie, établie chez des sujets sains; un taux d’ANGPTL2 supérieur à la normale prédéfinie témoigne d’un état pathologique.
• Date de priorité : 20 juin 2006
• Inventeurs : Dr Éric Thorin; Nada Farhat; Nathalie Trescases

Contexte

Fréquentes durant le processus de vieillissement, les lésions athéroscléreuses peuvent mener à la maladie coronarienne et favoriser l’ischémie cardiaque et la mort. Il existe un lien entre les maladies cardiovasculaires et de nombreux facteurs de risque tels que le vieillissement, le diabète, l’obésité, l’hypertension, la dyslipidémie ainsi  que les infections virales et bactériennes. Ces facteurs de risque sont liés à une intensification du stress oxydatif dans l’endothélium vasculaire qui favorise l’athérogenèse. Or, la fonction endothéliale se dérègle avant l’apparition des signes cliniques de maladie vasculaire. Un biomarqueur qui permettrait de dépister l’atteinte endothéliale et de se prononcer sur l’étendue des lésions pourrait étayer une intervention rapide et contribuer à éviter l’installation et les répercussions des maladies coronariennes.

Références connexes

• Farhat N, Thorin-Trescases N, Mamarbachi M, et al. Angiopoietin-like 2 promotes atherogenesis in mice.
  Journal of the American Heart Association. 2012;2(3):e000201. Pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23666461
• Farhat N, Thorin-Trescases N, Voghel G, et al. Stress-induced senescence predominates in endothelial cells isolated from atherosclerotic chronic smokers. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2008;86(11):761–9. Pubmed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19011671

Résumé

La présente invention concerne des méthodes de détection d’un stress oxydatif dans un échantillon biologique, les méthodes de détermination d’un dossier cumulatif de dommages oxydatifs et les méthodes de diagnostic des maladies du vieillissement telles que les maladies cardiovasculaires, en fonction de la présence ou de l’absence d’un biomarqueur ou un de ses composants. La présente invention concerne également un kit pour détecter le stress oxydatif dans un échantillon biologique comprenant un réactif stabilisant et un anticorps. Dans certains modes de réalisation de l’invention, le biomarqueur de stress oxydatif est choisi parmi un produit d’addition de la protéine-aldéhyde et d’un aldéhyde produit d’addition de protéine métabolite. Le procédé de l’invention comprend en outre la mesure séparément pour les mêmes marqueurs biologiques de la protéine de stress oxydatif formés avec des acides aminés différents de la protéine.

• Titre : Détection stress oxydatif utilisant échantillon biologique, implique l’obtention d’échantillon comprenant biomarqueur du stress oxydatif, stabiliser chimiquement biomarqueur dans l’échantillon, et l’extraction et la mesure de la quantité du composant mesurable
• Statut : US brevets délivrés (US 7,993,859, US 8,030,010), demande canadienne en attente (CA 2672322)
• Date de priorité : 14 Octobre, 2005Première revendication US 7,993,859: Procédé de détection d’un stress oxydatif en utilisant un échantillon biologique, comprenant: (a) l’obtention de l’échantillon biologique, comprenant un biomarqueur du stress oxydatif ayant une composante mesurable, (b) stabiliser chimiquement le biomarqueur dans l’échantillon, (c) isoler la composante mesurable, (d) extraire la composante mesurable, et (e) la mesure de la quantité de la composante mesurable.Première demande US 8,030,010: 1. Procédé de détection d’un stress oxydatif en utilisant un échantillon biologique, comprenant: (a) l’obtention de l’échantillon biologique, comprenant un biomarqueur du stress oxydatif ayant une composante mesurable, ledit échantillon biologique étant choisi parmi le sang entier, les dérivés du sang, et leurs combinaisons, (b) stabiliser chimiquement le biomarqueur dans l’échantillon, (c) isoler la composante mesurable, (d) extraire la composante mesurable, et (e) la mesure de la quantité de la composante mesurable.
• Inventeurs : Christine Des Rosiers, Jean-François Lesgards, Dr Jean-Claude Tardif (US7, 993,859): Christine Des Rosiers, Caroline Asselin, Bertrand Bouchard, Jean-Claude Tardif, Blandine Comte (US8, 030010)

Contexte

Au cours des 30 dernières années, de nombreuses preuves expérimentales accumulées soutiennent le rôle du stress oxydatif dans la pathogénie du vieillissement et les maladies cardiovasculaires (MCV). Certes, les essais cliniques randomisés avec « antioxydants naturels » ont été décevants (HOPE, HPS, GISSI-prévention) et ont conduit certains à s’interroger sur la pertinence de l’hypothèse du stress oxydatif [4-6]. Cependant, la majorité de ces études n’a pas évalué l’impact de l’intervention des antioxydants sur l’état de stress oxydatif, ou a utilisé la méthode très critiquée thiobarbituric d’acide des substances réactive (TBARS). Cela peut s’expliquer en partie par les difficultés rencontrées dans la validation de méthodes d’évaluation des biomarqueurs du stress oxydatif dans les liquides accessibles pour les études sur l’homme, qui nécessitent souvent des technologies de spectrométrie de masse coûteux et complexes. Récemment, isoprostane ont émergé comme relativement bons marqueurs de l’oxydation lipoperoxydation induite par le stress in vivo. Mais la mesure d’un biomarqueur unique est peu susceptible de fournir une information fiable sur les différents événements liés au stress oxydatif qui peut contribuer à la progression de maladies cardiovasculaires.Une molécule liée au stress oxydatif qui a suscité un intérêt considérable de recherche au cours des 10 dernières années est le 4-hydroxy-2 ,3-nonénal (HNE). HNE est un aldéhyde produit final généré par peroxydation de la classe la plus abondante de n-6 acides gras polyinsaturés. Semblable à radicaux libres, les aldéhydes sont des électrophiles qui réagissent facilement aux résidus nucléophiles des protéines, des acides nucléiques et des lipides, mais leur demi-vie relativement longue en font des candidats à la propagation des dommages aux cellules voisines. Parmi les aldéhydes, le 4-hydroxy-2-alcénals comme HNE sont considérés comme des espèces les plus réactives en raison de leur α β double liaison. HNE module les voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire, l’apoptose et l’inflammation, caractéristiques de la maladie cardiovasculaire. Adduits protéine-HNE sont connus pour former du plasma, tel que l’albumine et HNE-HNE-LDL. Dans détection quantitative passé de ces adduits a empêché le développement de biomarqueurs robustes basés sur HNE. HNE est lié principalement, dans ces adduits, soit par des liaisons aldéhyde azote par l’azote contenant des acides aminés ou aldéhyde soufre obligataires via soufre contenant des acides aminés, à savoir la cystéine. Les concentrations plasmatiques de ces adduits, déterminées par immunologique et spectrométrie de masse gaz (SMGC) les méthodes, l’augmentation dans des conditions de stress oxydatif dans les tissus myocardiques. Toutefois, les adduits contenant aldhyde-soufre sont des mesures instables et quantitatives nécessaires stabilisation chimique. La présente invention fournit une méthode fiable et quantitative pour la surveillance oxydatif peroxydation lipidique induite par le stress. La méthode a de nombreuses applications de surveillance ou de détection de pathologies où le stress oxydatif est indications, y compris les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives.

Références connexes

• Lesgards J-F, Frayne I, Comte B, et al. répartition différentielle des adduits 4-hydroxynonénal de soufre et les résidus d’azote dans les protéines du sang comme l’a révélé l’utilisation du nickel Raney et spectrométrie de masse gaz. [Pubmed]. Gratuit biologie et médecine radicale. 2009; 47 (10) :1375-85 disponible à partir de: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0891-5849 (09) 00471-7.
• Asselin C, Shi Y, Clément R, J Tardif, C. Des Rosiers supérieur circulant 4 protéines hydroxynonénal-adduits thioéther en corrélation avec de graves dysfonctionnement diastolique plus chez les rats spontanément hypertendus. [Pubmed]. Rapport Redox: communications dans la recherche des radicaux libres. 2006; 12 (1) :68-72 disponible à partir de:.
• Véronneau M, Comte B, C. Des Rosiers quantitative gaz dosage par spectrométrie de masse chromatographique de 4 hydroxynonénal lié aux protéines thiols dans les cœurs ischémiques / reperfusé rat. [Internet]. Gratuit biologie et médecine radicale. 2002; 33 (10) :1380-8 Disponible à partir de: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S089158490201.

Résumé

Invention comprenant des compositions pharmaceutiques et des manières d’utiliser ces compositions en vue de traiter le dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche. En particulier, compositions pharmaceutiques incluant un complexe apolipoprotéique formé d’une fraction lipidique et d’une fraction protéique. Les autres préparations pharmaceutiques utilisées des manières prévues dans cette invention sont des inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP), comme le dalcetrapib, l’evacetrapib et l’anacetrapib.

• Titre, banque de brevets Derwent : Composition, useful for treating left ventricular diastolic dysfunction, comprising an apolipoprotein complex having a lipid fraction and a protein fraction (Composition utile au traitement du dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche, comprenant un complexe apolipoprotéique formé d’une fraction lipidique et d’une fraction protéique).
• Statut : Brevets en instance aux États-Unis (13/812,376), au Canada (CA 2,806,606) et en Europe (EP2598158)
• Date de priorité : 28 juillet 2010
• Inventeurs : Dr Jean-Claude Tardif; David Busseuil; Éric Rhéaume

Contexte

Actuellement, le traitement standard du dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche repose sur l’élimination de la surcharge liquidienne par traitement diurétique, de même que la reconnaissance et le traitement de facteurs contributifs comme l’hypertrophie ventriculaire gauche et l’ischémie du myocarde. La cause la plus fréquente d’hypertrophie ventriculaire gauche étant l’hypertension artérielle, le traitement du dysfonctionnement diastolique est axé sur la maîtrise de l’hypertension. On dépiste également les cas d’ischémie du myocarde, pour les traiter par administration d’agents anti-ischémiants ou par intervention de revascularisation. Chez un petit nombre de patients, le traitement médical et/ou mécanique de la cardiomyopathie hypertrophique peut également entraîner l’amélioration de la fonction diastolique. Enfin, on a également recouru aux bêtabloquants et aux inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques pour traiter le dysfonctionnement diastolique parce que ces agents abaissent la fréquence cardiaque (voir plus loin). Le diagnostic de dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche s’applique à une grande diversité d’anomalies physiopathologiques allant de l’atteinte myocardique primitive à l’insuffisance rénale évolutive. On ne comprend toujours pas bien les processus physiopathologiques responsables du dysfonctionnement diastolique et de l’insuffisance cardiaque diastolique, en partie à cause de la nature hétérogène de ces troubles. Parmi les causes connues de dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche figurent notamment l’hypertension artérielle avec ou sans hypertrophie ventriculaire gauche, la cardiomyopathie hypertrophique, l’ischémie du myocarde, le vieillissement, le diabète, la cardiomyopathie restrictive, l’amyloïdose et la péricardite constrictive. Fait à remarquer, il est établi que la maladie coronarienne (athérosclérose coronarienne) est présente dans moins de la moitié (47 %) des cas d’insuffisance cardiaque diastolique (également appelée insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée) et que la réduction de l’ischémie du myocarde grâce à la revascularisation permet d’améliorer la fonction diastolique dans certains cas. Parmi les limites et les lacunes des soins standard, mentionnons la rareté des études cliniques avec répartition aléatoire bien conçues, axées sur le dysfonctionnement
diastolique ventriculaire gauche, de même que l’absence d’essais ayant la puissance statistique nécessaire pour mettre au jour les bienfaits des traitements à l’étude. Par ailleurs, on prescrit parfois des bêtabloquants et des inhibiteurs calciques en présence de dysfonctionnement diastolique afin de ralentir les battements cardiaques, dans l’espoir qu’un allongement du temps de remplissage diastolique aura des effets favorables, mais aucune donnée solide tirée d’un essai avec répartition aléatoire n’appuie un tel emploi. De même, aucune démarche médicamenteuse précise n’a encore été homologuée par la FDA ou entérinée dans les lignes directrices des grandes associations médicales en vue d’améliorer le sort des patients atteints de dysfonctionnement diastolique. Par conséquent, il est nécessaire de trouver de nouvelles démarches plus efficaces contre le dysfonctionnement diastolique.

Publications connexes

• Tardif J, Rouleau J. Diastolic dysfunction.[Pubmed]. The Canadian Journal of Cardiology. 1996;12(4):389–98. Busseuil D, Shi Y, Mecteau M, et al. Regression of aortic valve stenosis by ApoA-I mimetic peptide infusions in rabbits. British Journal of Pharmacology. 2008;154(4):765–73. [Pubmed]
• Trapeaux J, Busseuil D, Shi Y, et al. Improvement of aortic valve stenosis by ApoA-I mimetic therapy is associated with decreased aortic root and valve remodelling in mice.. British Journal of Pharmacology. 2013;169(7):1587–1599. [Pubmed]
• Nicholls S, Tuzcu E, Brennan D, Tardif J-C, Nissen S. Cholesteryl ester transfer protein inhibition, high-density lipoprotein raising, and progression of coronary atherosclerosis: insights from ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation. 2008;118(24):2506–14. [Pubmed]
• Barter P, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. The New England Journal of Medicine. 2007;357(21):2109–22. [Pubmed]

Résumé

Méthode pour traiter le dysfonctionnement diastolique chez un mammifère, comportant l’administration d’un agoniste du transport inverse des lipides en dose thérapeutique efficace. L’agoniste de prédilection est un complexe peptide-phospholipide qui reproduit les effets de l’apolipoprotéine A1 (APOA1).

• Titre, banque de brevets Derwent : Use of a reverse lipid transport agonist useful for preventing or treating a diastolic dysfunction in a subject (Emploi d’un agoniste du transport inverse des lipides dans la prophylaxie ou le traitement du dysfonctionnement diastolique chez un sujet)
• Statut : Brevets en instance aux États-Unis (US 13/185,737), au Canada (CA 2,788,223), en Europe (EP2389189).
• Date de priorité : 23 janvier 2009.
• Inventeurs : Jean-Claude Tardif; David Busseuil; Éric Rhéaume

Contexte

Actuellement, le traitement standard du dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche repose sur l’élimination de la surcharge liquidienne par traitement diurétique, de même que la reconnaissance et le traitement de facteurs contributifs comme l’hypertrophie ventriculaire gauche et l’ischémie du myocarde. La cause la plus fréquente d’hypertrophie ventriculaire gauche étant l’hypertension artérielle, le traitement du dysfonctionnement diastolique est axé sur la maîtrise de l’hypertension. On dépiste également les cas d’ischémie du myocarde, pour les traiter par administration d’agents anti-ischémiants ou par intervention de revascularisation. Chez un petit nombre de patients, le traitement médical et/ou mécanique de la cardiomyopathie hypertrophique peut également entraîner l’amélioration de la fonction diastolique. Enfin, on a également recouru aux bêtabloquants et aux inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques pour traiter le dysfonctionnement diastolique parce que ces agents abaissent la fréquence cardiaque (voir plus loin).Le diagnostic de dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche s’applique à une grande diversité d’anomalies physiopathologiques allant de l’atteinte myocardique primitive à l’insuffisance rénale évolutive. On ne comprend toujours pas bien les processus physiopathologiques responsables du dysfonctionnement diastolique et de l’insuffisance cardiaque diastolique, en partie à cause de la nature hétérogène de ces troubles. Parmi les causes connues de dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche figurent notamment l’hypertension artérielle avec ou sans hypertrophie ventriculaire gauche, la cardiomyopathie hypertrophique, l’ischémie du myocarde, le vieillissement, le diabète, la cardiomyopathie restrictive, l’amyloïdose et la péricardite constrictive. Fait à remarquer, il est établi que la maladie coronarienne (athérosclérose coronarienne) est présente dans moins de la moitié (47 %) des cas d’insuffisance cardiaque diastolique (également appelée insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée) et que la réduction de l’ischémie du myocarde grâce à la revascularisation permet d’améliorer la fonction diastolique dans certains cas. Parmi les limites et les lacunes des soins standard, mentionnons la rareté des études cliniques avec répartition aléatoire bien conçues, axées sur le dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche, de même que l’absence d’essais ayant la puissance statistique nécessaire pour mettre au jour les bienfaits des traitements à l’étude. Par ailleurs, on prescrit parfois des bêtabloquants et des inhibiteurs calciques en présence de dysfonctionnement diastolique afin de ralentir les battements cardiaques, dans l’espoir qu’un allongement du temps de remplissage diastolique aura des effets favorables, mais aucune donnée solide tirée d’un essai avec répartition aléatoire n’appuie un tel emploi. De même, aucune démarche médicamenteuse précise n’a encore été homologuée par la FDA ou entérinée dans les lignes directrices des grandes associations médicales en vue d’améliorer le devenir des patients atteints de dysfonctionnement diastolique. Par conséquent, il est nécessaire de trouver de nouvelles démarches plus efficaces contre le dysfonctionnement diastolique.

Publications connexes

• Tardif J, Rouleau J. Diastolic dysfunction. The Canadian Journal of Cardiology. 1996;12(4):389–98. [Pubmed]
• Busseuil D, Shi Y, Mecteau M, et al. Regression of aortic valve stenosis by ApoA-I mimetic peptide infusions in rabbits. British Journal of Pharmacology. 2008;154(4):765–73. [Pubmed]
• Trapeaux J, Busseuil D, Shi Y, et al. Improvement of aortic valve stenosis by ApoA-I mimetic therapy is associated with decreased aortic root and valve remodelling in mice. British Journal of Pharmacology. 2013;169(7):1587–1599. [Pubmed] 

Résumé

La surexpression de la protéine 2 analogue de l’angiopoïétine (ANGPTL2) par les cellules endothéliales accélère la formation des lésions athéroscléreuses en déclenchant une réaction pro-inflammatoire dans ces cellules et l’adhésion des leucocytes à l’endothélium vasculaire. L’ANGPTL2 stimule l’expression du récepteur ICAM-1 (molécule d’adhésion intercellulaire) et de la sélectine P par les cellules endothéliales. Le blocage de l’expression du récepteur ICAM-1 et de la sélectine P empêche les leucocytes d’adhérer à l’endothélium vasculaire et ralentit le processus athérogène. Cette invention comprend des manières d’utiliser un modulateur de l’ANGPTL2 afin d’éviter ou de ralentir l’athérogenèse; des méthodes de surveillance de la santé vasculaire, de dépistage de l’athérogenèse évolutive et de diagnostic de l’athérosclérose; des méthodes de sélection du traitement et des médicaments.

• Statut : En cours de développement, demande de brevet provisoire déposée aux États-Unis en avril 2013.
• Date de priorité : 10 avril 2013
• Inventeurs : Éric Thorin, Nada Farhat, Cécile Martal

Contexte

Pour traiter les maladies cardiovasculaires, il est essentiel de diagnostiquer rapidement l’athérosclérose, d’en suivre l’évolution et d’inhiber l’athérogenèse. À l’heure actuelle, les stratégies thérapeutiques sont axées sur la modification ou la suppression de facteurs de risque comme l’hypercholestérolémie, l’hyperglycémie, l’hypertension et l’obésité. On ne comprend pas bien les facteurs moléculaires qui favorisent l’athérogenèse ou y contribuent, pour mener à l’athérosclérose et aux événements catastrophiques connexes. Bien que d’usage très répandu, les agents comme les statines présentement employés dans le traitement et la prévention de l’athérosclérose, sont souvent inefficaces, même aux premiers stades de la maladie, et entraînent des effets indésirables, notamment la myopathie liée aux statines. La famille des protéines analogues de l’angiopoïétine (ANGPTL) comprend huit membres : ANGPTL1, ANGPTL2, ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL5, ANGPTL6, ANGPTL7 et ANGPTL8. Les protéines ANGPTL3, ANGPTL4 et ANGPTL6 sont réputées jouer un rôle dans la régulation du métabolisme lipidique et énergétique, et pourraient contribuer à la régulation des fonctions cardiovasculaires qui influent sur l’évolution des maladies cardiovasculaires, dont l’athérosclérose. On sait également que les protéines ANGPTL participent à l’angiogenèse en favorisant la survie et la migration des cellules endothéliales. La protéine ANGPTL2, une glycoprotéine circulante exprimée en grande quantité dans le cœur, le tissu adipeux, les poumons, les reins et le muscle strié, se comporte comme un facteur de croissance en stimulant la croissance et la survie des cellules souches hématopoïétiques. L’expression d’ANGPTL2, est stimulée par l’hypoxie, et on sait qu’elle déclenche l’angiogenèse et la migration des cellules endothéliales. L’ANGPTL2 pourrait jouer un rôle dans l’inflammation en présence de divers états pathologiques, car on a observé une corrélation directe entre le taux d’ANGPTL2 circulant et le taux de  protéine C réactive (un biomarqueur d’inflammation). La surexpression d’ANGPTL2 favorise l’inflammation dans les kératinocytes, le tissu adipeux et les cellules endothéliales. Présentement, on considère l’ANGPTL2 comme un ligand orphelin; les récepteurs médiateurs de son activité sont inconnus pour la plupart. Cependant, l’étude des interactions mettant ANGPTL2 en jeu a permis d’arriver à l’hypothèse que les signaux de cette protéine pourraient activer des chaînes de phosphorylation des protéines MAPKKK (kinases activées par le mitogène) et la transactivation du récepteur du facteur de croissance épidermique. Dernièrement, il a été établi que des récepteurs immuno-inhibiteurs tels que le récepteur B2 des leucocytes humains analogue des immunoglobulines (LILRB2) se lient à diverses protéines ANGPTL, dont ANGPTL2. Chez la personne saine, le taux d’ANGPTL2 augmente peu à peu avec l’âge, tant dans le sang circulant que dans l’aorte. On a également observé que le taux sanguin d’ANGPTL2 augmente davantage chez les personnes diabétiques ou obèses que chez les personnes saines. De plus, il existe une corrélation entre la hausse du taux plasmatique d’ANGPTL2 et l’inflammation, l’adiposité et l’insulinorésistance. Le taux plasmatique d’ANGPTL2 s’est révélé plus élevé chez des patients japonais atteints de maladie coronarienne que chez des sujets sains, et il est corrélé avec la gravité de l’atteinte coronarienne. Les études portant sur le rôle physiologique et physiopathologique d’ANGPTL2 sont rares et aucune n’a permis de prouver qu’ANGPTL2 favorise
l’athérogenèse ou participe aux processus pathologiques sous-tendant l’athérosclérose. Malgré des données solides faisant état d’un lien direct entre
ANGPTL2 et les maladies inflammatoires chroniques, le rôle de cette protéine dans l’athérogenèse est inconnu.

Publications connexes

• Farhat N, Thorin-Trescases N, Mamarbachi M, et al. Angiopoietin-like 2 promotes atherogenesis in mice. Journal of the American Heart Association. 2012;2(3):e000201. [Pubmed]
• Farhat N, Thorin-Trescases N, Voghel G, et al. Stress-induced senescence predominates in endothelial cells isolated from atherosclerotic chronic smokers. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2008;86(11):761–9. [Pubmed]

Le docteur Martial G. Bourassa (1931-2020) MD, OC, CQ, était cardiologue et premier directeur du Centre de recherche de l’ICM. Il est considéré comme un pionnier de la cardiologie au Québec et est reconnu pour l’invention du cathéter Bourassa utilisé en Amérique du Nord et en Europe depuis 1970.

Ce cathéter a permis de personnaliser les angiographies grâce au matériau flexible utilisé, le polyéthylène, capable d’être formé à la main pour faciliter son installation et son retrait, pour ainsi offrir un faible taux de complication. Il constitue un développement révolutionnaire qui mena à de nouvelles familles de cathéters. Il fit une généreuse contribution à la communauté scientifique et médicale, en publié pas moins de 80 chapitres de livres et de monographies, 425 articles originaux et 260 abrégés scientifiques.

Grâce à la collaboration entre les Drs Bourassa et son collègue Lucien Campeau, ce cathéter a permis l’essor des angiographies et études hémodynamiques par la voie fémorale percutanée.

Cathéter Bourassa

Référence :

https://www.ordre-national.gouv.qc.ca/membres/membre.asp?id=368

Cette technologie a été co-développée par Cryocath, entreprise incubée à l’Institut de Cardiologie de Montréal. En 2009, Cryocath a été achetée par Medtronic.

Guidée par l’expertise du cardiologue Marc Dubuc, cette percée technologique d’importance est aujourd’hui vendue mondialement.

Avec le ballonnet Arctic Front, la cryoablation est une alternative simple à la technique d’application ponctuelle de radiofréquences habituellement employée pour isoler les veines pulmonaires. Arctic Front est le seul cathéter d’ablation non thermique disponible sur le marché et spécifiquement conçu pour traiter la fibrillation auriculaire. Le produit original Arctic Front possède un faible taux de complication et une efficacité prouvée dans le traitement de la fibrillation auriculaire (FA). Plus de 35 000 patients ont été traités avec cette technologie dans plus de 400 centres dans le monde.

La seconde génération du premier cryoballon mondial indiqué pour le traitement de la fibrillation auriculaire paroxystique (FAP) s’appuie sur l’innocuité et l’efficacité du cryoballon original Arctic Front. La troisième génération de cryoballon, appelée Arctic Front Advance Pro, a été développée et permet d’accélérer la procédure de cryoablation.

Plus de 1 million de patients à ce jour ont été traités avec l’une des versions du cathéter Arctic Front.

Référence :

https://www.medtronic.com/us-en/healthcare-professionals/products/cardiac-rhythm/ablation-atrial-fibrillation/arctic-front-cardiac-cryoablation-catheter.html

Le PulmoBind est un traceur non invasif développé par le Dr Jocelyn Dupuis de l’ICM, pour le diagnostic précoce et le suivi des patients atteints d’hypertension pulmonaire (HP). La synthèse du peptide a été réalisée en collaboration avec le Dr Alain Fournier de l’INRS.

L’hypertension pulmonaire (HP) est une condition associée la hausse de la pression dans les vaisseaux des poumons, qui se démarque par des symptômes tels que l’essoufflement, des étourdissements et éventuellement une insuffisance cardiaque rendant l’effort difficile, ce qui se traduit par une invalidité et une mortalité importantes. Les causes en sont nombreuses, de sorte qu’elle touche au minimum 5 000 Canadiens ayant reçu un diagnostic, mais on estime que probablement 10 000 Canadiens en sont atteints. De surcroît, plusieurs types d’HP sont plus présents chez les femmes.

Le développement de médicaments efficaces pour traiter cette condition est ralenti par l’absence d’examens non invasifs permettant de déceler la maladie à un stade précoce et de suivre son évolution.

Le PulmoBind est un nouveau traceur qui permet de déceler les anomalies de la circulation liées à la HP en s’attachant sélectivement aux parois des vaisseaux sanguins atteints. PulmoBind est un peptide radiomarqué qui permet de visualiser rapidement des vaisseaux sanguins des poumons et quantifier les au moyen d’une caméra standard de médecine nucléaire capable de capter le signal émis par le PulmoBind. Cette approche est non invasive étant donné qu’une quantité infime de traceur est nécessaire pour imager les poumons.

Les études précliniques menées chez un modèle animal de l’HP ont démontré que PulmoBind constitue le marqueur moléculaire de la maladie pulmonaire vasculaire le plus prometteur.

Lors d’une étude clinique de phase 1, nous avons confirmé que l’innocuité du PulmoBind et un profil favorable en termes de qualité des images pour la quantité utilisée. Lors de l’étude clinique de phase 2, chez des volontaires sains et des sujets atteints d’HP, le traceur s’est révélé sécuritaire et sélectif quant à la détection de l’HP chez les sujets atteints et la caractérisation de l’importance des lésions.

Une étude de phase III est prévue pour permettre la mise en marché du PulmoBind. De plus, l’ICM a également développé une trousse de diagnostic PulmoBind prête à être commercialisée et pouvant d’ores et déjà être incorporée à la phase III des essais cliniques. L’ICM est à la recherche d’un partenaire pour ce développement confié à la compagnie Pulmoscience, dont Innovacor est actionnaire.

Il s’agit du premier agent d’imagerie moléculaire sensible et non invasif conçu pour établir un diagnostic précoce de l’hypertension pulmonaire.

Références – Études cliniques avec le PulmoBind

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28236024/
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28654347/