Le dalcétrapib de DalCor a démontré des effets liés au génotype du patient relativement à l’efflux de cholestérol et à l’inflammation

Les effets obtenus sur la protéine C réactive et l’efflux de cholestérol appuient les bienfaits du dalcétrapib relativement à la diminution des événements cardiovasculaires chez les patients présentant un polymorphisme AA au niveau du gène ADCY9

Les résultats obtenus appuient la poursuite de l’évaluation des bienfaits cardiovasculaires du dalcétrapib dans le cadre de l’étude clinique de phase 3 actuellement menée par DalCor auprès de patients présentant un polymorphisme AA

DalCor Pharmaceutiques et l’Institut de Cardiologie de Montréal ont annoncé aujourd’hui la publication dans la revue Circulation: Cardiovascular Genetics des résultats démontrant les effets, liés au génotype, du dalcétrapib sur le taux de protéine C réactive ultrasensible (hs-CRP) dans le cadre d’une analyse prospective d’une étude à répartition aléatoire et contrôlée par placebo portant sur 5243 patients atteints d’un syndrome coronarien aigu (SCA) et dont le génotype avait été déterminé au préalable. En outre, les résultats relatifs à l’efflux de cholestérol viennent corroborer les bienfaits cardiovasculaires (CV) observés avec le dalcétrapib lors de l’étude dal‑PLAQUE-2 chez les patients présentant un polymorphisme AA au niveau du gène adénylate cyclase 9 (ADCY9), soit le variant génétique rs1967309. L’efflux de cholestérol est une composante bénéfique essentielle du métabolisme du cholestérol HDL, tandis que la hs-CRP est associée à une inflammation délétère dans le système cardiovasculaire.

Les taux de hs-CRP de 5243 patients ont été mesurés au début et à la fin de l’étude dal‑OUTCOMES. Cette étude clinique de phase 3 à répartition aléatoire, menée à double insu et contrôlée par placebo visait à vérifier l’innocuité et l’efficacité CV du dalcétrapib chez les patients atteints d’un SCA.

La capacité des HDL à induire l’efflux de cholestérol des macrophages J774 suivant une stimulation a été déterminée au début de l’étude dal-PLAQUE-2 et après 12 mois de traitement chez 171 patients dont le génotype avait été déterminé au préalable. Cette étude multicentrique de phase 3 à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo menée en groupes parallèles avait pour but de déterminer l’effet du dalcétrapib sur la progression de l’athérosclérose chez des patients présentant des signes de coronaropathie. L’efflux de cholestérol des macrophages du sang constitue un marqueur important de l’effet positif induit par le dalcétrapib sur le métabolisme lipidique d’un patient possédant le génotype approprié.  

Dans leur article intitulé « Genotype-Dependent Effects of Dalcetrapib on Cholesterol Efflux and Inflammation : Concordance with Clinical Outcomes », Jean-Claude Tardif, Marie-Pierre Dubé et leurs collègues ont révélé ce qui suit :

• Il y a eu une augmentation significative de l’efflux de cholestérol chez les patients présentant un polymorphisme AA traités par le dalcétrapib, mais pas chez ceux étant porteurs du polymorphisme GG.
• La population présentant le polymorphisme GG a présenté une augmentation significative du taux de hs-CRP, tandis que celle porteuse du polymorphisme AA n’a rien présenté de tel (en fait, cette population a plutôt présenté une tendance à une baisse du taux de hs-CRP) lors du traitement par le dalcétrapib comparativement au placebo.

Citations
Selon Robert McNeil, Ph. D., chef de la direction chez DalCor : « Suivant les résultats positifs obtenus dans le cadre de l’étude génétique rétrospective GWAS, nous croyons que le fait de cibler des patients avec un profil génétique spécifique et de leur administrer du dalcétrapib pourrait contribuer à réduire leurs risques de subir un événement CV. Lors de cette étude, les quatre analyses prospectives menées sur des échantillons en provenance de deux études cliniques distinctes ont fourni les résultats auxquels on s’attendait, c’est-à‑dire que le dalcétrapib est bénéfique pour un groupe de patients au profil génétique précis et que la réponse biologique a été celle que l’on attendait. La concordance des résultats obtenus renforce nos prévisions voulant que le dalcétrapib réduira les événements CV dans le cadre de l’actuelle étude de phase 3 à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo sur les effets du dalcétrapib menée auprès de patients présentant le génotype AA. Nous prévoyons terminer cet essai clinique pour le premier semestre de 2020. »

Selon le D^r Jean-Claude Tardif, C. M., MD, FRCPC, FACC, FAHA, FESC, directeur du Centre de recherche de l’Institut de Cardiologie de Montréal et professeur de médecine à l’Université de Montréal : « Ces données appuient l’hypothèse selon laquelle les patients ayant un profil génétique précis sont susceptibles de répondre favorablement au traitement par le dalcétrapib, et nous fournissent des éléments clés sur le mode d’action biologique de cette réponse. En jumelant le dalcétrapib à des patients au profil génétique approprié, nous avons bon espoir d’améliorer l’efficacité du traitement et ainsi réduire les événements CV. Il s’agit d’une étape importante dans la lutte contre l’athérosclérose, première cause de mortalité à l’échelle mondiale. Nous espérons que ces données nous permettront de mieux comprendre le mode d’action du dalcétrapib et donc, possiblement, d’améliorer le traitement des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire athérosclérotique ».

À propos du dalcétrapib
Le dalcétrapib est l’un des quatre inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) à avoir atteint les derniers stades de développement. Plus de 17 000 patients ont participé aux études cliniques sur le dalcétrapib. L’étude dal-OUTCOMES, une vaste étude à double insu et à répartition aléatoire sur les événements CV, a évalué plus de 15 000 patients qui prenaient déjà une statine. Les résultats de l’étude ont toutefois été équivoques : même si le médicament était bien toléré, aucune réduction significative des événements CV n’a été observée dans le groupe dalcétrapib.

En 2012, des chercheurs de l’Institut de Cardiologie de Montréal, sous la direction des professeurs Jean‑Claude Tardif et Marie‑Pierre Dubé, ont découvert une forte association entre les effets du dalcétrapib sur les événements CV et un polymorphisme au niveau du gène ADCY9, soit le variant génétique rs1967309. Une réduction de 39 % des événements CV a été observée chez des patients de l’étude dal-OUTCOMES présentant un polymorphisme AA (avec le dalcétrapib, comparativement à un placebo), tandis qu’une augmentation de 27 % des événements CV a été constatée avec l’allèle GG, et un effet neutre avec l’allèle GA. Cette analyse regroupait 5749 patients. Des analyses additionnelles tirées d’autres études ont également démontré une diminution de l’athérosclérose chez les patients porteurs de l’allèle AA lorsque ces derniers étaient traités par le dalcétrapib.

DalCor a récemment obtenu une licence mondiale exclusive pour le dalcétrapib, ainsi que les droits pour l’utilisation du dalcétrapib chez les porteurs du marqueur génétique en question, et commanditera l’étude prospective dal-GenE, qui devrait regrouper 5000 patients dans le but de confirmer les résultats de l’analyse pharmacogénomique de l’étude dal-OUTCOMES chez des patients porteurs du polymorphisme AA au niveau du gène ADCY9 (variant rs1967309).

À propos de DalCor Pharmaceutiques
DalCor développe des traitements de précision en ciblant génétiquement des patients qui pourront en retirer des avantages cliniques. En intégrant des données cliniques et des données génétiques, DalCor vise à obtenir des résultats cliniques supérieurs sur le plan cardiovasculaire. Le premier programme de développement de l’entreprise, le dalcétrapib, est destiné à réduire les événements CV dans une sous‑population de patients avec une génétique distincte. DalCor Pharmaceutiques possède des bureaux à Montréal (Canada), à San Mateo (Californie, États-Unis), à Zug (Suisse) et à Stockport (Royaume-Uni). Pour plus de renseignements, consultez le www.dalcorpharma.com.

À propos de l’Institut de Cardiologie de Montréal
Fondé en 1954 par le docteur Paul David, l’Institut de Cardiologie de Montréal vise constamment les plus hauts standards d’excellence dans le domaine cardiovasculaire par son leadership en recherche clinique et fondamentale, en soins ultraspécialisés, en formation des professionnels et en prévention. Il fait partie du grand réseau d’excellence en santé formé de l’Université de Montréal et de ses établissements affiliés. L’Institut de Cardiologie de Montréal se classe premier au Canada parmi les hôpitaux de recherche en ce qui a trait à l’intensité de la recherche et au financement par chercheur, selon Research Infosource. Pour plus de renseignements, consultez le www.icm-mhi.org.

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